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新一代測(cè)序（NGS）帶來(lái)了大量的數(shù)據(jù)，而成本比傳統(tǒng)Sanger測(cè)序要低得多，但還是遠(yuǎn)遠(yuǎn)未到“大甩賣的地步”。序列生成只是測(cè)序流程的一部分，而其他過(guò)程（如文庫(kù)制備或數(shù)據(jù)分析）的成本要高得多。為此，科學(xué)家正在想法設(shè)法降低測(cè)序的整體成本。

根據(jù)美國(guó)國(guó)家人類基因組研究所的數(shù)據(jù)，測(cè)序100萬(wàn)個(gè)DNA堿基的成本在斷崖式下降，從2004年的1,000美元，到2011年的0.1美元，再到現(xiàn)在的接近0.01美元。不過(guò)，這僅僅是指原始數(shù)據(jù)，當(dāng)然還需要處理。

整個(gè)測(cè)序流程中哪個(gè)環(huán)節(jié)的成本，這取決于誰(shuí)在做。對(duì)于測(cè)序供應(yīng)商而言，的成本是維持運(yùn)營(yíng)并跟上技術(shù)更新的步伐。對(duì)于用戶而言，羅格斯大學(xué)基因組學(xué)核心實(shí)驗(yàn)室主任Dibyendu Kumar認(rèn)為，多個(gè)樣本（48個(gè)或更多）的文庫(kù)制備成本在快速增加。反過(guò)來(lái)說(shuō)，如果用戶的樣本較少，則測(cè)序成本會(huì)更高。


在被問(wèn)及降低測(cè)序成本是否會(huì)影響結(jié)果時(shí)，Kumar給出了肯定的回答，“不過(guò)要看哪方面受到影響，是每個(gè)樣本的覆蓋度、樣本數(shù)量還是重復(fù)次數(shù)。”NGS需要實(shí)驗(yàn)和生物信息學(xué)兩方面的努力，在任一方面‘抄近路’都會(huì)影響收到的結(jié)果，”他補(bǔ)充說(shuō)。

數(shù)據(jù)分析的經(jīng)濟(jì)學(xué)

對(duì)于人類全基因組測(cè)序（WGS）而言，基本的套餐是分析ACMG公布的59種基因中的已知變異。測(cè)序?qū)＜襍hawn C. Baker認(rèn)為，與其他形式的分析相比，這相對(duì)便宜，原因在于“分析僅僅涉及到計(jì)算機(jī)運(yùn)行和數(shù)據(jù)存儲(chǔ)，而確定變異及其潛在影響的前期艱苦工作早已完成”。

若要更加深入地開(kāi)展WGS分析工作，范圍可能相當(dāng)廣泛。“一方面，人們可采用正交測(cè)序技術(shù)來(lái)確認(rèn)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，比如用PacBio來(lái)確認(rèn)Illumina生成的數(shù)據(jù)，”Baker談道。“對(duì)于某些特發(fā)性疾病，基本分析可能未獲得可行動(dòng)的結(jié)果，那么就需要訓(xùn)練有素的專業(yè)人士來(lái)追蹤‘臨床意義不明的變異’。光薪水這一項(xiàng)就可能達(dá)到10萬(wàn)美元，”他補(bǔ)充道。

同時(shí)，當(dāng)測(cè)序應(yīng)用于臨床，成本又再次增加。Felton指出病理學(xué)實(shí)驗(yàn)室的生物信息學(xué)分析成本。“這不僅僅是信息學(xué)的基本費(fèi)用，還包括審核變異、審核檢測(cè)、注明假陽(yáng)性或假陰性，以及協(xié)調(diào)整個(gè)過(guò)程的人力成本，”他解釋說(shuō)。

盡管臨床測(cè)序的某些方法會(huì)提高成本，但一些新興工具有望降低成本。“臨床實(shí)驗(yàn)室有著一定數(shù)量的樣本，必須在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)運(yùn)行。因此，自動(dòng)化運(yùn)行和手動(dòng)操作時(shí)間這些都非常重要，”Felton談道。

作為自動(dòng)化運(yùn)行的一個(gè)例子，F(xiàn)elton提到了Ion Torrent系統(tǒng)。“通過(guò)比如文庫(kù)制備等過(guò)程的自動(dòng)化，我們大大減少了測(cè)序的手動(dòng)操作時(shí)間。”遠(yuǎn)慕生物科學(xué)家還實(shí)現(xiàn)了測(cè)序后端過(guò)程的自動(dòng)化，包括自動(dòng)化的變異檢出并提供在線報(bào)告工具。“這些組件都無(wú)縫地協(xié)同工作，”他說(shuō)。

Ion Chef自動(dòng)化文庫(kù)制備系統(tǒng)

整體費(fèi)用在下調(diào)

與此同時(shí)，Oxford Nanopore Technologies的科學(xué)家也在努力降低平臺(tái)和耗材的成本，希望在更多實(shí)驗(yàn)室實(shí)現(xiàn)測(cè)序。他們通過(guò)新技術(shù)開(kāi)辟了一系列新應(yīng)用。MinION便攜式測(cè)序儀便是一個(gè)很好的例子。

早在2016年，英國(guó)皇家植物園的研究人員Joe Parker就利用MinION測(cè)序儀對(duì)復(fù)雜的真核生物基因組進(jìn)行了次的田野測(cè)序，以區(qū)分姊妹植物擬南芥（Arabidopsis thaliana）和琴葉擬南芥（A. lyrata）。2017年和2018年，他和同事們又利用相同的平臺(tái)開(kāi)展田野測(cè)序，試圖找出Acute Oak Decline的原因，這是一種神秘的疾病，造成英國(guó)不少橡樹(shù)死亡。

Parker指出，這項(xiàng)技術(shù)成本低廉，但能夠?qū)崟r(shí)產(chǎn)生長(zhǎng)讀數(shù)。“在實(shí)驗(yàn)室中，這意味著我們能夠嘗試一些實(shí)驗(yàn)來(lái)證明我們的猜想，而不用冒著浪費(fèi)數(shù)千英鎊的風(fēng)險(xiǎn)，”他說(shuō)。“在現(xiàn)場(chǎng)或臨床，這意味著我們可以非常快速地尋找清晰的指示信號(hào)，有時(shí)僅僅需要一小時(shí)。”

在需要更高通量的時(shí)候，人們可使用Oxford Nanopore Technologies的PromethION測(cè)序儀。荷蘭KeyGene公司的NGS科學(xué)家Alexander Wittenberg表示：“為了獲得高質(zhì)量、連續(xù)的作物參考基因組，我們已將這種技術(shù)用在一系列應(yīng)用中。”

“將納米孔技術(shù)以及KeyGene在植物DNA提取和數(shù)據(jù)分析上的經(jīng)驗(yàn)相結(jié)合，我們能以前所未有的方式獲得基因組見(jiàn)解，從而加速植物育種，”他補(bǔ)充說(shuō)。此外，他提到數(shù)據(jù)成本的降低“讓我們能夠?yàn)樾⌒陀�種公司提供信息，也能夠更多地關(guān)注次要作物（比如覆盆子）。”

如今，市場(chǎng)為研究人員提供了更廣泛的選擇，鼓勵(lì)他們開(kāi)展更多的測(cè)序研究。低成本測(cè)序也轉(zhuǎn)化為更多的應(yīng)用。盡管如此，即使整體費(fèi)用在不斷下降，但測(cè)序的某些部分仍然很昂貴。也許，深入研究DNA仍是一項(xiàng)艱巨的工作。