德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的癌癥研究人員稱，一種常見的遺傳缺陷使膠質(zhì)母細(xì)胞瘤向錯誤類型的免疫細(xì)胞傳播分子信息，召集了保護(hù)和培育腦腫瘤而不是攻擊它的巨噬細(xì)胞。
這項發(fā)現(xiàn)公布在Cancer Cell雜志上，由著名癌癥生物學(xué)教授，MD Anderson前任主席Ronald DePinho博士領(lǐng)導(dǎo)完成，他表示這一發(fā)現(xiàn)指出了治療*常見和致命腦腫瘤的新的潛在靶標(biāo)。
膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中約三分都存在PTEN缺陷。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的中位生存期約為12至15個月，只有5％的患者能存活5年。
巨噬細(xì)胞吞噬和消化微生物，細(xì)胞碎片和作為免疫反應(yīng)一部分的腫瘤細(xì)胞，它們還能分泌影響其它細(xì)胞的細(xì)胞因子。這些細(xì)胞的作用是雙面的：在M1中，它們主動協(xié)助免疫反應(yīng)，抑制腫瘤生長。在M2中，它們處于修復(fù)模式，有助于免疫后恢復(fù)，這也可以促進(jìn)癌癥的生長和進(jìn)展。
膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中發(fā)現(xiàn)的活細(xì)胞多達(dá)一半是巨噬細(xì)胞。研究人員指出，它們是形成腫瘤微環(huán)境的主要成分。
在這項研究中，DePinho與文章作者癌癥生物學(xué)博士后研究員Peiwen Chen博士等人開始尋找與腫瘤微環(huán)境中免疫變化相關(guān)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的常見突變。
結(jié)果他們不僅確定了將巨噬細(xì)胞帶入膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的途徑，還確定了巨噬細(xì)胞分泌的生長因子，這些因子保護(hù)癌細(xì)胞免受程序性細(xì)胞死亡，并促進(jìn)新血管的生長。
“我們開始發(fā)現(xiàn)只是PTEN缺乏，而不是其他常見的遺傳改變，與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的巨噬細(xì)胞浸潤有關(guān)，”Chen說。
在一系列實驗后，通過PTEN敲除細(xì)胞系，以及后來的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤小鼠模型中，他們發(fā)現(xiàn)：
1.隨著PTEN的下調(diào)，一種名為YAP1的基因被激活，這是一種轉(zhuǎn)錄因子，可增加LOX的表達(dá)，這是一種新型巨噬細(xì)胞吸引子;
2.LOX與巨噬細(xì)胞上的β1整合素-PYK2通路相連，促使它們遷移到腫瘤微環(huán)境中;
3.巨噬細(xì)胞通過分泌生長因子SPP1直接幫助膠質(zhì)瘤細(xì)胞，這能增加癌細(xì)胞存活和血管形成以保護(hù)腫瘤。
阻止LOX會縮小腫瘤，阻止巨噬細(xì)胞浸潤
研究人員開發(fā)了具有高表達(dá)LOX，YAP1和巨噬細(xì)胞標(biāo)記物的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤人類異種移植小鼠模型。小分子LOX抑制劑BAPN或抗LOX
抗體消除這些模型中的LOX會損害腫瘤生長并顯著減少巨噬細(xì)胞浸潤。
研究人員發(fā)現(xiàn)阻斷LOX對膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖沒有影響，但確實增加了癌細(xì)胞程序性細(xì)胞死亡并減少了支持腫瘤的血管的形成。
之后，他們對來自癌癥基因組圖譜的489個人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣本中已建立的巨噬細(xì)胞特征進(jìn)行了分析。通過巨噬細(xì)胞高（201），巨噬
細(xì)胞培養(yǎng)基（153）和巨噬細(xì)胞低（135）組的病例聚集，以及分析腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞與來自膠質(zhì)母細(xì)胞瘤小鼠模型和患者的血液來源單核細(xì)胞相比，他們確定了八個與患者巨噬細(xì)胞浸潤相關(guān)的基因。在這8個中，SPP1是表達(dá)增加*多的基因。
與巨噬細(xì)胞低組中的患者相比，巨噬細(xì)胞高組具有更頻繁的PTEN突變或缺失，更高的YAP1和LOX表達(dá)以及更差的存活。
LOX，SPP1是PTEN缺陷性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的新靶標(biāo)
DePinho說，該途徑中*具靶向性的成分是LOX和SPP1，其中正在開發(fā)的藥物可以擊中這兩種基因。
“小鼠的結(jié)果非常引人注目，人類膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的相關(guān)研究為在復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的臨床環(huán)境中激發(fā)這種方法也帶來了更多的信心，”DePinho說。
他說，重要的是只招募那些PTEN缺陷的腫瘤，因為他們的研究顯示LOX抑制在野生型PTEN的腫瘤中不起作用。
客服一
