從視網膜的光感錐體到心臟的抽血肌肉到腎臟的廢物過濾單元，人體由數百種細胞組成，精細地專門用于高精度地完成它們的工作。
然而，這種復雜性掩蓋了這樣一個事實，即數萬億個高度專業(yè)化的細胞中的每一個都是作為單個原始細胞開始的。
這些原始的，未分化的細胞如何選擇他們的*終命運?幾個世紀以來，這個問題引起了生物學界的關注。
現在，來自哈佛醫(yī)學院，卡羅林斯卡醫(yī)學院和維也納醫(yī)科大學以及其他機構的科學家們已經發(fā)現了有關細胞分子邏輯的有趣新線索，這些線索可以告知他們的命運。
這項發(fā)現于6月7日發(fā)表在“科學”雜志上，基于對小鼠神經嵴組織的研究，表明細胞在成年之旅中面臨著多種競爭選擇，并在達到*終目的地之前執(zhí)行一系列二元決策。
“一個祖細胞可以成為任何東西，但這種選擇是如何實現的?”哈佛醫(yī)學院Blavatnik研究所生物醫(yī)學信息學副教授，共同高級研究員Peter Kharchenko說。“我們的研究代表了一種定義細胞選擇背后的分子邏輯的嘗試。我們相信我們的研究結果可以幫助我們了解細胞如何將自己定位于特定的命運以及細胞分化過程中可能出現的問題。”
研究表明，神經嵴細胞的決定分三個階段進行：競爭遺傳程序的激活爭奪細胞的注意力，逐漸偏向其中一個程序和細胞的*終承諾。
研究人員警告說，在這一點上，他們的研究結果僅與神經嵴細胞有關，但可以探索相同的方法來了解其他組織中的細胞分化。他們補充說，尚不清楚其他組織，器官和生物是否遵循類似的細胞分化機制。
研究人員說，除了揭示生物學中的一個基本問題之外，這項研究結果還可以幫助說明干細胞中出現的錯誤，這種干細胞“走錯了路”并變得惡化，或者為生長用于治療的人工神經組織提供新技術。
“我們希望我們的研究結果可以為神經嵴細胞的多樣性提供一個新的窗口，并有助于解釋導致顱面，心臟和感覺組織的細胞的正常發(fā)育，以及導致顱面，心臟和感覺組織的一些病理性”彎路“。研究共同資深作者，卡羅林斯卡醫(yī)學院和維也納醫(yī)科大學的高級研究員Igor Adameyko說，細胞分化異常。“這些見解不僅對理解細胞分化的基礎生物學至關重要，而且可能對未來的治療策略有所了解。”
細胞的困境
研究人員追蹤了來自小鼠神經嵴組織的原始細胞的軌跡 - 這是由外胚層產生的細胞集合，外胚層是胚胎發(fā)育過程中形成的主要生殖細胞層。這些祖細胞產生多種細胞，包括大腦，脊髓和身體其他部位的不同神經細胞，產生色素的細胞以及構成頭骨和面部的骨骼，軟骨和平滑肌細胞。 。
為了追溯這些原始細胞在分化到不同專業(yè)領域時的決策，研究人員使用單細胞測序技術，這種技術可以讓人們觀察單個細胞的遺傳變化，一次一個細胞。研究人員以決策樹的形式繪制了細胞的軌跡，并在道路上以一系列叉子為標志。為了確定細胞決定的順序以及它如何承諾給定的命運，科學家們追蹤了單個細胞中RNA變化的速度。RNA變化 - 通過基因表達和蛋白質產生速率的變化來衡量 - 發(fā)生在細胞開始從基因進行行進命令并轉化自身時。隨著遺傳程序被激活或沉默，RNA產生的速率也相應地發(fā)生變化。
令研究人員驚訝的是，分析顯示，競爭的基因組 - 調節(jié)各種細胞功能的遺傳程序 - 同時將細胞推向不同的發(fā)育途徑。當細胞決定路徑時，一個遺傳程序變得更強，而競爭程序變得更弱，允許細胞移動到其選擇的路徑。
分析表明，細胞面臨一系列二元選擇，隨后的每一個決定都會進一步縮小專業(yè)化的選擇范圍。例如，分析表明，當神經嵴細胞必須選擇是否會成為感覺神經細胞或其他類型時，細胞行程的次分叉發(fā)生在交叉點。在路上的下一個岔路口，神經細胞必須決定成為膠質細胞 - 一種支持和屏蔽神經元的細胞 - 或神經元，依此類推，直到達到*終狀態(tài)。
科學家想要回答的下一個問題是如何將細胞引向特定的命運。
“細胞是否會慢慢開始激活分子機器，將其推向正確的道路或是否還有其他事情發(fā)生?”哈爾琴科說。
研究結果表明，個體基因不會相互獨立地偏向細胞的選擇。相反，與不同命運相關的整個基因簇同時被激活并爭奪細胞的注意力。細胞越接近決策叉，兩個遺傳程序的共同激活就越大，每個遺傳程序都向不同方向招募細胞 - 例如，成為顎骨細胞與神經細胞之間的決定。
觀察結果表明，只有在兩個程序都被部分激活后，一個單元才會做出選擇，在提交之前為兩個備選方案啟動單元。一旦做出選擇，無關的遺傳程序就會被沉默。
“這是相當令人驚訝的，”Kharchenko說。“我們希望看到一些更簡單的東西，比如細胞顯示早期偏好一種選擇而不是另一種選擇。相反，我們觀察到細胞準備兩種選擇，考慮兩種選擇，然后才做出決定。”
Adameyko說，研究結果表明，“一個復雜的，長期存在沖突信號的歷史逐漸為細胞準備了一系列可能的結果，這一過程*終將這些選擇升華為一個可用的選擇。”
研究人員警告說，他們的研究結果揭示了細胞的內部決策以及如何執(zhí)行決策，而不是實際指導*終選擇的因素。該團隊表示，這些因素很可能是來自細胞環(huán)境的外部信號，而不是來自內部的信號。但是，電池必須準備好在它們到達時響應相關的外部信號。
“我們看到的是細胞如何為這一決定做好準備，并準備應對一個或另一個電話，”Kharchenko說。“有些東西將電池推向一個方向，但我們仍然不知道催化劑是什么。”
轉向正確的道路
這些觀察結果可以幫助科學家了解細胞如何成熟以發(fā)揮其作用，但同樣重要的是，他們如何偏離病程并開始無法控制地分裂 - 這是癌癥的主要特征。例如，這些發(fā)現可以闡明作為腫瘤細胞群多樣性的基礎的過程和某些稱為成神經細胞瘤的神經母細胞瘤的治療抗性，這些腫瘤是由未成熟的神經細胞引起的。
幾種類型的癌癥源自神經嵴譜系，包括外周神經系統(tǒng)的腫瘤，一些內分泌腫瘤和黑素瘤。研究人員表示，盡管細胞特化是一個嚴格控制的過程，但可能會出現分化錯誤，導致惡性腫瘤。
“有一些跡象表明神經嵴腫瘤是由細胞無法克服道路上的分化叉而產生的，并且卡住了，”Kharchenko說。“向前邁進，我們想知道細胞在什么時候脫離其預定的路徑并開始過度擴散。”
研究人員表示，對人類神經嵴組織進行類似的分析，以詳細說明在這些關鍵時刻發(fā)生的精確分子事件 - 以及細胞如何解決或無法解決它們 - 將是了解遺傳變化的重要下一步伴隨正常和異常分化的程序。
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