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在《Cell》雜志上發(fā)表的一篇新論文中，包括生物學(xué)教授Vera Gorbunova和Andrei Seluanov，生物醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教授Dirk Bohmann，以及他們的學(xué)生和博士后研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)sirtuin 6（SIRT6）基因在長壽物種中負(fù)責(zé)更有效的DNA修復(fù)。這項研究為抗衰老干預(yù)提供了新的目標(biāo)，并有助于預(yù)防與年齡相關(guān)的疾病。


隨著人類和其他哺乳動物年齡的增長，DNA越來越容易斷裂，這可能導(dǎo)致基因重排和突變——癌癥和衰老的特征。因此，研究人員長期以來一直假設(shè)DNA修復(fù)在決定一個生物體的壽命方面起著重要作用。吸煙等行為會加劇DNA雙鏈斷裂（DSBs），但斷裂本身是不可避免的，”Bohmann說。“它們總會在那里，即使你是超級健康，DSBs的主要原因是氧化損傷，由于我們需要氧氣來呼吸，因此斷裂是不可避免的。”

“像小老鼠這樣的有機(jī)體，在相對較短的壽命內(nèi)積累雙鏈斷裂的可能性較小，而壽命較長的有機(jī)體則相反，”Bohmann說。“如果你想活50年左右，就需要建立一個系統(tǒng)來解決這些問題。”

長壽基因

SIRT6常被稱為“長壽基因”，因為它在組織蛋白質(zhì)和招募修復(fù)斷裂DNA的酶方面起著重要作用；此外，沒有該基因的小鼠過早衰老，而有額外拷貝的小鼠壽命更長。研究人員假設(shè)，如果更長的壽命需要更有效的DNA修復(fù)，壽命更長的生物體可能進(jìn)化出更有效的DNA修復(fù)調(diào)節(jié)劑。因此，長壽物種的SIRT6活性是否增強(qiáng)？

為了驗證這一理論，研究人員分析了18種壽命從3年（老鼠）到32年（裸鼴鼠和海貍）的嚙齒類動物的DNA修復(fù)情況。他們發(fā)現(xiàn)壽命更長的嚙齒動物也經(jīng)歷了更有效的DNA修復(fù)，因為它們的SIRT6基因產(chǎn)物SIRT6蛋白質(zhì)更有效。也就是說，SIRT6在每個物種中都不相同。相反，該基因與長壽共同進(jìn)化，變得更有效了，因此SIRT6更強(qiáng)的物種壽命更長。“SIRT6蛋白似乎是決定壽命的主要因素。我們發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞水平上，它們的DNA修復(fù)效果更好，在生物體水平上，壽命更長。”

研究人員隨后分析了老鼠體內(nèi)弱SIRT6蛋白與海貍體內(nèi)強(qiáng)SIRT6蛋白之間的分子差異。他們鑒定了五種氨基酸，負(fù)責(zé)制造更強(qiáng)的SIRT6蛋白，“在修復(fù)DNA和更好的酶功能方面更為活躍，”Gorbunova說。當(dāng)研究人員將海貍和小鼠SIRT6插入人體細(xì)胞時，與插入小鼠SIRT6相比，海貍SIRT6能更好地減少應(yīng)激誘導(dǎo)的DNA損傷。海貍SIRT6也比老鼠SIRT6能更好地延長果蠅的壽命。

擁有更強(qiáng)SIRT6的物種？

盡管看起來人類SIRT6已經(jīng)被優(yōu)化了功能，“還有比我們?nèi)祟悏勖�更長的其他物種，”Seluanov說。研究的下一步包括分析那些比人類壽命更長的物種——比如能活200多年的座頭鯨——是否進(jìn)化出了更強(qiáng)大的SIRT6基因。

*終目標(biāo)是預(yù)防人類與年齡相關(guān)的疾病，Gorbunova說。”如果疾病的發(fā)生是因為DNA隨著年齡增長而變得無序，我們可以利用類似的研究來針對那些可以延緩癌癥和其他退化性疾病的干預(yù)措施。”

原創(chuàng)作者：上海遠(yuǎn)慕生物科技有限公司