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在化學反應中，催化劑能改變反應的速度和效率，而酶可謂現(xiàn)代生物催化反應的“芯片”。若用理想的生物酶為“媒”，生物催化可事半功倍。

“生物酶本質上是一種蛋白質，或稱酶蛋白。”中科院微生物所研究員吳邊解釋說，“蛋白質的功能主要由它的結構，即蛋白折疊方式來決定，而其結構則由基本構成單位——氨基酸的序列來決定。”

以*簡單的，有50個氨基酸殘基的酶蛋白為例，吳邊表示，其結構功能的可能數(shù)目就是個天文數(shù)字。得益于近年來人工智能技術的發(fā)展，生物酶已經(jīng)歷了從傳統(tǒng)實驗進化到計算機虛擬設計、改造及功能預測的演變過程。

正是基于此，吳邊與合作者近日獲得了一系列新型酶蛋白，讓合成β-氨基酸的過程更加綠色、高效。相關成果5月22日在線發(fā)表于《自然—化學生物學》。

 

把生化反應搬進計算機

β-氨基酸具備多樣特殊生物活性，被應用于醫(yī)藥、食品、農(nóng)牧業(yè)等多個產(chǎn)業(yè)。例如，抗癌藥物紫杉醇、糖尿病藥物西格列汀、β-內酰胺抗生素及維生素B5等多種具有巨大市場銷售額的“明星”分子均需要其作為合成單元。

然而，β-氨基酸的合成一直依賴于過渡金屬催化的傳統(tǒng)化學途徑。該方法不僅需要昂貴的催化劑如鉑金，而且需要通過加入各種輔料實現(xiàn)煩瑣的保護與去保護步驟，此外還需要苛刻的反應條件。

“β-氨基酸的合成原料跟成品的比率一般是1：10。也就是說，合成1噸的β-氨基酸至少需要10噸原料，*終會產(chǎn)生9噸乃至更多廢料。”吳邊說，這些廢料如果處理不好就會成為化學垃圾。因此，設計β-氨基酸的新型綠色合成途徑成為一項重大挑戰(zhàn)。

對此，吳邊團隊選擇了碳—碳雙鍵的不對稱氫胺化路徑進行研究。盡管該反應十分“綠色”，但現(xiàn)有人工設計的化學催化劑或天然存在的生物催化劑都不能直接催化該反應。

吳邊團隊采用人工智能蛋白質設計技術，分別針對具有代表性的脂肪氨基酸、極性氨基酸和芳香氨基酸底物，對芽孢桿菌來源的天冬氨酸酶進行了分子重設計，成功獲得了一系列具有絕對位置選擇性與立體選擇性的人工β-氨基酸合成酶。隨后，該團隊將編碼這些非天然酶的基因整合入大腸桿菌中，構建出能夠高效合成β-氨基酸的工程菌株。

“以往以蛋白質進化手段獲取高性能酶是一個漫長的過程。而吳邊等人結合了蛋白質理性設計和人工智能的算法，利用高性能計算機去分析和比較，留給科技人員測試的組合變化就少了許多，效率也顯著提高。”中科院微生物所研究員、中科院微生物生理與代謝工程重點實驗室主任陶勇認為，這項工作是蛋白質設計在實際應用的一次突破。

從概念研究到工業(yè)應用

目前，由人工智能設計和指導的生物催化反應研究在很大程度上仍停留在概念性的理論研究層面。而吳邊團隊從一開始就把相關概念延伸到實際應用中，并克服各種困難，率先實現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

通過發(fā)酵工藝與轉化工藝優(yōu)化，該團隊設計的β-氨基酸合成酶的反應體系可在溫和條件下利用廉價易得的烯酸類底物及氨水，不需要活化或保護過程，一步實現(xiàn)相應β-氨基酸的合成，體現(xiàn)了高效率、高經(jīng)濟性等巨大優(yōu)勢，實現(xiàn)了99％轉化率，相關指標達到了工業(yè)化生產(chǎn)的標準，并使生產(chǎn)成本降低了50%~90%。

該團隊與安徽華恒生物股份有限公司合作，已通過中試與全尺寸生產(chǎn)工藝驗證，在近期完成了千噸級的生產(chǎn)線建設。相關產(chǎn)品潛在市場預計每年超過30億元，有望在紫杉醇、度魯特韋與馬拉維若等抗癌與艾滋病治療藥物的生產(chǎn)過程中大幅降低生產(chǎn)成本。

“通過計算設計出的人工酶，實現(xiàn)了自然界未曾發(fā)現(xiàn)的催化反應，堪稱奇跡！”中科院微生物所微生物資源前期開發(fā)國家重點實驗室主任、并未參加該項目的研究員向華如是評價，“更重要的是，這是對微生物酶資源進行工業(yè)級再造的典范之作，大幅度縮短了資源化研究與產(chǎn)業(yè)化利用間的距離。”

“彎道超車”需加強支持

據(jù)統(tǒng)計，近10年來，全球化學品產(chǎn)量增加了4倍，生物催化劑的使用卻讓污染物排放量減少了20%。隨著我國工業(yè)化、城鎮(zhèn)化加速發(fā)展，高污染、高能耗的化學催化所帶來的環(huán)境問題日益嚴峻和突出，利用低污染生物催化劑代替化學催化劑以滿足工業(yè)生產(chǎn)需求已是刻不容緩。

長期以來，全球工業(yè)酶制劑市場被丹麥諾維信、美國杜邦和荷蘭帝斯曼等公司壟斷。但中國酶制劑競爭力近年來已大幅提升，其市場份額在全球比重已由“十二五”初期的不足10%提升到現(xiàn)在的近30%。

吳邊表示，計算機輔助蛋白結構預測以及新功能酶設計作為一個新興熱點前沿領域，上相關優(yōu)秀研究團隊“用十個手指可以數(shù)得過來”。在他看來，我國目前在這一領域的發(fā)展“處于比較好的位置”，已有若干種子團隊，下一步要實現(xiàn)我國傳統(tǒng)化學產(chǎn)業(yè)的轉型和生物酶制劑產(chǎn)業(yè)的“彎道超車”，相應的支持不可或缺。

微生物資源是現(xiàn)代生物技術的源泉，而人工智能設計將進一步拓展微生物資源的應用潛能。“在未來合成生物學方向，國家要更加重視對這種源頭設計與再造的支持。”向華補充道。

這項研究已經(jīng)為人工智能與傳統(tǒng)工業(yè)生產(chǎn)的互作融合打開新局面。結合微生物所正在進行的微生物合成資源衍生庫收集和表征，陶勇相信，在不久的將來，該所將會在國家倡導的綠色生物制造方面發(fā)揮重大的作用。

原創(chuàng)作者：上海遠慕生物科技有限公司